BY.Tan

记录点滴

达托霉素体内药代动力学特性

波比 / 2018-07-26


稳态血药浓度 1

达托霉素在4~12m g/kg,q24h静脉输注30分钟的剂量下,其药代动力学在长达14天的时间内一般是线性的, 并且与时间不相关。健康年轻人多剂量给予达托霉素4、6、8、10和12mg/kg,q24h静脉输注30分钟, 平均稳态峰浓度(Cmax)分别为57.8±3.0、93.9±9.0、123.3±16.0、141.1±24.0和183.7±25.0μg/mL。在给予第三个日剂量后可达到稳态谷浓度,平均稳态谷浓度分别为5.9±1.6、6.7±1.6、10.3±5.5、12.9±2.9和13.7±5.2μg/mL。

心内膜炎和菌血症患者中达托霉素在6mg/kg负荷剂量后,按3mg/kg,q12h多剂量给药,稳态Cmax为35μg/mL。

肾功能不全患者给予达托霉素4mg/kg,q24h.30分钟静脉输注后,内生肌酐清除率Ccr≥30mL/min的患者平均Cmax范围为60~70μg/mL,而Ccr<30mL/min患者的平均Cmax范围为41~58μg/mL。给予6mg/kg q24h 30分钟静脉输注后,在轻度至中度肾功能不全的患者中,平均Cmax范围为80~114μg/mL, 这与肾功能正常患者的范围相似。

一项非盲前瞻的交叉临床研究显示,非感染的终末期肾脏病(ESRD)成人在常规血透后,低通量血透最后30分钟和高通量透析最后30分钟给予单剂量达托霉素6mg/kg静脉输注30分钟,平均Cmax分别为61.1±7.6、51.4±8.9和39.7±7.6μg/mL。

曲线下面积 (AUC)

健康年轻人多剂量给予达托霉素4、6、8、10和12mg/kg,q24h静脉输注30分钟,平均AUC(0~24小时)分别为494±75、632±78、858±213、1039±178和1277±253μg·h/mL。

健康志愿者按4mg/kg和6mg/kg的剂量给予达托霉素2分钟静脉注射后,平均稳态AUC分别为475±71和701±82μg·h/mL,由于不能测得2分钟给药末的平均稳态Cmax,从模型拟合得到的Cmax值分别为77.7±8.1和116.6±12.2μg/mL。

患有金黄色葡萄球菌菌血症的患者予达托霉素6mg/kg,q24h多剂量给药后,肾功能正常(Ccr>80mL/min)、轻度(Ccr50~80mL/min)、中度(Ccr30~50mL/min)和严重(Ccr<30mL/min)肾功能不全患者,平均稳态AUC分别为545±296、637±215、868±349、892~1050μg·h/mL,与肾功能正常的受试者相比,Ccr30~80mL/min的患者AUC随肾功能的降低而增加,尽管无明显差异。Ccr<30mL/min的患者AUC约比正常肾功能患者高2~3倍。

非感染ESRD患者在血透后单剂量给予达托霉素6mg/kg(透析后体重),其AUC(0~∞)为2168±686μg·h/mL。另一项非盲、前瞻、交叉临床研究中,非感染ESRD成人在常规血透后,低通量血透最后30分钟和高通量透析最后30分钟给予达托霉素6mg/kg(干体重)静脉输注30分钟,平均AUC(0~45小时)分别为1076.4±87.7、876.3±86.4和711.5±125.9μg·h/mL,有明显差异。

药物代谢动力学

达托霉素的药代动力学呈二室模型特征, 在快速分布相之后是一慢速消除相。

药物分布

达托霉素可与人血浆蛋白(主要是血清白蛋白)可逆性结合,并且与血药浓度不相关。总平均蛋白结合率范围为90%~93%。然而,达托霉素与白蛋白结合较弱,解离常数为90.3μM,但是它与敏感性革兰阳性菌细胞膜的结合似乎非常强,并且几乎不可逆。

临床研究中,Ccr≥30mL/min的受试者中的平均血清蛋白结合率与肾功能正常的健康受试者中的所见相似。然而在Ccr<30mL/min的严重肾功能不全受试者中,其血清蛋白结合率有降低的趋势(87.6%),包括那些接受血液透析(85.9%)和CAPD(83.5%)的受试者。达托霉素在肝功能不全受试者(Child-PughB级)中的蛋白结合率与健康成人受试者相似。

在健康成人受试者中,达托霉素的稳态分布容积(Vd)约为0.10L/kg,并且与用药剂量不相关。在心内膜炎和菌血症患者中,达托霉素3mg/kg,q12h给药后,稳态Vd约为0.21L/k。具有不同程度肾功能的非感染受试者和复杂性皮肤及皮肤结构感染患者,予达托霉素4mg/kg单剂量给药后,轻度(Ccr50~80mL/min)、中度(Ccr30~50mL/min)和严重(Ccr<30mL/min)肾功能不全患者,平均Vd分别为0.12±0.05L/kg、0.15±0.06L/kg、0.20±0.15L/kg。在血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD)后给药,Vd为0.15±0.04L/kg[1]。非感染ESRD患者在血透后单剂量给予达托霉素6mg/kg30分钟输注,平均Vd为0.08±0.03L/kg。

P-糖蛋白(P-gp),作为ATP依赖的外向转运蛋白,可将药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外,降低细胞内药物浓度,从而降低药效。有人研究了P-gp对达托霉素在细胞内积聚和活性的影响,发现THP-1人巨噬细胞上的P-gp,通过减少达托霉素在其细胞内的浓度,从而降低了达托霉素对被内吞的金黄色葡萄球菌的相对效能。暂无其他P-糖蛋白对达托霉素转运和分布影响的资料。

药物代谢

达托霉素不经肝脏微粒体代谢,目前尚未鉴定达托霉素的代谢部。一项关于人肝脏微粒体的研究显示,达托霉素在NADPH存在或缺失的情况下并不会减少,提示达托霉素的代谢过程中不太可能有CYP450的参与。 人肝细胞的体外研究结果显示,达托霉素对下列人细胞色素P450同功酶的活性无抑制或诱导作用:1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。

健康志愿者每日给予达托霉素6mg/kg,在尿液中检测到四个低浓度的峰,显示是I相氧化代谢产物(羟基化或N-氧化),可能是一些酶水解产物和达托霉素的片段。因为没有观察到CYP450的全身代谢,达托霉素的分解代谢有可能是在肾排泄期间或在膀胱内发生。

在中度肝功能不全(Child-PughB级)的受试者中,达托霉素的药代动力学没有变化。因而当给予轻度至中度肝功能不全患者本品时,无需调整剂量。尚未对达托霉素在严重肝功能不全患者(ChildPughC级)中的药代动力学进行评价。

药物排泄

达托霉素主要经肾脏排泄,健康志愿者单剂量静脉注射达托霉素后的肾清除率为0.05~0.1mL/min/kg。

在质量平衡研究中,给予5名健康受试者放射标记的达托霉素。根据总放射性,从尿液中回收了大约78%的给药剂量;从粪便中回收了5.7%的给药剂量(收集达9天),另外从呼吸中可回收3%的给药剂量。从尿液排出的78%给药剂量中,根据微生物活性检测,其中52%具有生物活性,其余出现在尿液中未检测到生物活性的部分,被认为是肾排泄之后产生的多肽片段。

健康成年人达托霉素4、6、8、10和12mg/kg,q24h静脉给药后,达稳态时人体平均总清除率分别为8.3±1.3、9.1±1.5、9.0±3.0、8.8±2.2和9.0±2.8mL/hr/kg。

具有不同程度肾功能的非感染受试者和复杂性皮肤及皮肤结构感染患者,达托霉素在轻度(Ccr50~80mL/min)、中度(Ccr30~50mL/min)和严重(Ccr<30mL/min)肾功能不全患者中的平均总清除率分别为9.9±4.0、8.5±3.4和5.9±3.9mL/hr/kg。

非感染ESRD患者在血透后单剂量给予达托霉素6mg/kg静脉输注30分钟,平均清除率为3.4±1.3mL/min[4]。接受血透或CAPD的非感染受试者和复杂性皮肤及皮肤结构感染患者,达托霉素4mg/kg单剂量透析后给药,平均清除率为3.7±1.9mL/min。

由于达托霉素主要通过肾脏消除,建议对肌酐清除率<30mL/min的患者,包括接受血液透析或CAPD的患者进行剂量间隔调整。推荐的剂量方案为Ccr≥30mL/min的患者每24小时给予4mg/kg(复杂性皮肤及皮肤结构感染)或6mg/kg(复金黄色葡萄球菌菌血症);对Ccr<30mL/min的患者,包括接受血液透析或CAPD的患者,每48小时给予4mg/kg(复杂性皮肤及皮肤结构感染)或6mg/kg(复金黄色葡萄球菌菌血症)。对肾功能不全的患者,应增加对肾功能和肌酸磷酸激酶(CPK)进行监测的频率,应超过每周1次。如有可能,在血液透析日完成血液透析后,再给予达托霉素。

消除半衰期

健康成年人达托霉素4、6、8、10和12mg/kg,q24h静脉给药后,达稳态时平均半衰期分别为8.1±1.0、7.9±1.0、8.3±2.2、7.9±0.6和7.7±1.1hr。

具有不同程度肾功能的非感染受试者和复杂性皮肤及皮肤结构感染患者,达托霉素q24h静脉注射,轻度(Ccr50~80mL/min)、中度(Ccr30~50mL/min)和严重(Ccr<30mL/min)肾功能不全患者稳态时,平均半衰期分别为10.75±8.36hr、14.7±10.5hr和27.83±14.85hr。接受血透或CAPD的非感染受试者和复杂性皮肤及皮肤结构感染患者,达托霉素4mg/kg单剂量透析后给药,平均半衰期为29.81±6.13hr。

非感染ESRD患者在血透后单剂量给予达托霉素6mg/kg静脉输注30分钟,平均半衰期为19.4±6.5hr。另一项非盲、前瞻、交叉临床研究显示,非感染ESRD成人在常规血透后,低通量血透最后30分钟和高通量透析最后30分钟给予单剂量达托霉素6mg/kg静脉输注30分钟,平均半衰期分别为45.5±22.8hr、29.0±7.8hr和34.1±14.8hr。

药物相互作用

与代谢相关的药物相互作用达托霉素对CYP450相关的代谢几乎无影响,因此不会抑制或者诱导与CYP450酶相关的药物代谢。

其他药物相互作用及对临床影响的程度

达托霉素和HMG-CoA还原酶抑制剂可能引起肌病,表现为与CPK水平升高相关的肌痛和肌无力。有一例报道同时接受达托霉素、辛伐他汀和缓释烟酸的患者发生了横纹肌溶解症。尽管有报道在治疗金黄色葡萄糖球菌菌血症/心内膜炎的临床研究中,之前或伴随使用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者接受达托霉素治疗后发生CPK水平升高,但在I期空白对照临床试验中,10名正接受辛伐他汀40mg治疗的健康受试者同时接受达托霉素治疗(4mg/kg,q24h,静脉输注30分钟,用药14天),与每日使用一次安慰剂的受试者(N=10)相比,辛伐他汀的血药谷浓度未受影响,也未见更高的不良反应发生率,包括骨骼肌病。由于HMG-CoA还原酶抑制剂与达托霉素伴随用药在患者中的经验有限,因此,对于正接受达托霉素治疗的患者,应考虑暂时停止使用HMG-CoA还原酶抑制剂。在继续两药联用的患者中,应考虑比建议的每周一次更频繁地检测CPK水平,同时也监测患者是否出现肌病症状,包括肌肉疼痛或无力。另外,在肾功能不全或出现不能解释的CPK升高的患者中,也应更频繁地检测CPK水平。出现肌病症状和CPK升高大于1000U/L的患者,或CPK升高大于2000U/L但没有症状的患者应停用达托霉素。

15名健康成人受试者接受单次静脉注射达托霉素6mg/kg,单次静脉注射氨曲南1g和单次静脉注射达托霉素6mg/kg联用。结果表明,氨曲南没有引起达托霉素Cmax和AUC0-∞的明显改变,而达托霉素也未引起氨曲南Cmax和AUC0-∞的明显改变。因而当联合用药时,这两种抗生素均无需调整剂量。

在16名健康受试者中,连续给予达托霉素(6mg/kg,q24h,30分钟静脉输注)5天,第5天单次口服予华法林(25mg)。结果发现,该伴随用药对两药的药代动力学均无明显影响,并且未引起INR的明显改变。由于达托霉素与华法林伴随用药的经验有限,因此对于接受达托霉素与华法林治疗的患者,在其开始使用达托霉素治疗后的最初几天,应对他们的抗凝活性进行监测。

丙磺舒(500mg,每日4次)与单次静脉给予达托霉素4mg/kg伴随用药未引起达托霉素Cmax和AUC0-∞的明显改变。因而当达托霉素与丙磺舒联合用药时,无需调整剂量。

6名健康成人男性接受单次静脉给予2mg/kg达托霉素、单次静脉给予1mg/kg妥布霉素以及两药联用。结果表明,当同时给予妥布霉素时,达托霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别增加了12.7%和8.7%;而当同时给予达托霉素时,妥布霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别降低了10.7%和6.6%。这些差异无统计学意义。在达托霉素的临床剂量下,达托霉素和妥布霉素间的相互作用尚不清楚。当达托霉素与妥布霉素联合使用时,需谨慎。

达托霉素与其他已知可引起肌肉病变不良反应的药物,如环孢素、贝特类等联合使用时,可增加肌病的风险,建议避免两者伴随使用。抗菌药物可以使口服伤寒疫苗失活。

酶诱导与酶抑制作用

在体外研究中,达托霉素并不被人肝脏微粒体所代谢,对人细胞色素P450同功酶的活性无抑制或诱导作用。

当实验室检查中用到某些重组促凝血酶原激酶试剂时,达托霉素可引起明显的浓度依赖性的假的凝血酶原时间(PT)延长及国际标准化比率(INR)升高。对于正接受达托霉素治疗的患者,如果出现异常高的PT/INR结果,建议采取以下措施:要求恰好在达托霉素下一剂量前(即在波谷浓度时)采样,重复评估PT/INR值。如果在波谷浓度时采样的PT/INR值仍然远远高于预期的值,则应考虑使用其他方法对PT/INR进行评价。评估引起PT/INR异常升高的其他原因。


  1. 张华华,王江峰,范辉,马珂.以《中国药品综合评价指南参考大纲》为依据对达托霉素进行综合评价——体内药学特性评价[J].药品评价,2016,13(08):8-12+59.